تتناول هذه المقالة كيفية استخدام UNI418 كوسيلة جديدة للتغلب على مقاومة الأدوية في علاج السرطان.
تحدي مقاومة السرطان: كيف يمكن أن يساعد UNI418 في التغلب على مقاومة الأدوية
تتمتع الخلايا السرطانية بقدرة رائعة على النجاة من العلاجات التي تلحق الضرر بالحمض النووي الخاص بها. أحد الأسباب هو أنهم يعتمدون على أنظمة إصلاح متطورة يمكنها إصلاح الضرر الجيني الذي قد يقتلهم. ومن بين أهم هذه الأنظمة إعادة التركيب المتماثل، وهي عملية إصلاح دقيقة للغاية للحمض النووي تعتمد على بروتينات مثل RAD51 وCHK1.
تم تصميم علاجات السرطان المعروفة باسم مثبطات PARP لاستغلال نقاط الضعف في إصلاح الحمض النووي. على الرغم من نجاح هذه الأدوية ضد بعض الأورام، إلا أن العديد من أنواع السرطان تتكيف في النهاية. ومن خلال استعادة قدرات إصلاح الحمض النووي، تصبح مقاومة للعلاج وتستمر في النمو.
استهداف بروتينات إصلاح الحمض النووي
يتم إنتاج وإزالة بروتينات إصلاح الحمض النووي داخل الخلايا باستمرار للحفاظ على توازن صحي. واكتشف الباحثون أن الإخلال بهذا التوازن يمكن أن يجعل الخلايا السرطانية غير قادرة على التعامل مع تلف الحمض النووي.
وباستخدام نظام فحص قائم على الخلايا مصمم لتحديد منظمات استجابات إجهاد التكرار، حدد الفريق جزيئًا صغيرًا يسمى UNI418. عندما تعرضت الخلايا السرطانية لـ UNI418، انخفضت مستويات بروتينات إصلاح الحمض النووي المهمة، بما في ذلك RAD51 وCHK1، بشكل ملحوظ. وبدون ما يكفي من هذه البروتينات، تكافح الخلايا لإصلاح الحمض النووي التالف.
ولفهم سبب حدوث ذلك، قام الباحثون بالتحقيق في كيفية تنظيم البروتينات. كشفت تجاربهم أن UNI418 ينشط مسارًا للتخلص من البروتين يسمى مجمع Cul4A ubiquitin ligase. يحدد هذا النظام بروتينات معينة لتدميرها، مما يؤدي بشكل فعال إلى تفكيك المكونات الرئيسية لشبكة إصلاح الحمض النووي.
صرح المؤلف المشارك البروفيسور جو يونج لي قائلاً: “لقد حددنا آلية تتحلل فيها بروتينات إصلاح الحمض النووي الرئيسية بشكل نشط داخل الخلية. وهذا يوفر طريقة جديدة لتنظيم إعادة التركيب المتماثل بما يتجاوز الطفرات الجينية.”
كيف يؤدي UNI418 إلى تدمير البروتين
ثم قام الفريق بفحص كيفية تنشيط UNI418 لمسار التحلل هذا. ووجدوا أن الجزيء يتداخل مع عملية الإشارة المرتبطة باستقلاب فوسفات الإينوسيتول، مما يؤدي إلى انخفاض مستويات الجزيء المعروف باسم IP6.
في ظل الظروف العادية، يساعد IP6 في إبقاء نشاط Cul4A تحت السيطرة. عندما تنخفض مستويات IP6، تتم إزالة هذا القيد، مما يسمح لآلية التحلل بأن تصبح أكثر نشاطًا.
بمجرد تنشيطه، يعمل Cul4A مع بروتين محول يسمى WDR5 لاستهداف بروتينات إصلاح الحمض النووي مثل RAD51 لتدميرها. ومع اختفاء هذه البروتينات، يتم إيقاف إعادة التركيب المتماثل بشكل فعال.
والنتيجة هي حالة تشبه نقص إصلاح الحمض النووي، حتى في الخلايا السرطانية التي استعادت في السابق قدراتها الإصلاحية. قد تكون هذه النتيجة مهمة بشكل خاص للتغلب على مقاومة مثبطات PARP، والتي تظل عقبة رئيسية في علاج السرطان.
استعادة الحساسية لأدوية السرطان
واختبر الباحثون ما إذا كان تعطيل إصلاح الحمض النووي بهذه الطريقة يمكن أن يحسن فعالية العلاجات الحالية. في العديد من الدراسات المستندة إلى الخلايا، جعل UNI418 الخلايا السرطانية أكثر حساسية لمثبطات PARP.
وكان التأثير ملفتًا للنظر بشكل خاص في الخلايا السرطانية التي أصبحت بالفعل مقاومة للعلاج بمثبطات PARP. وفي تلك الحالات، أعاد UNI418 استجابة الخلايا للأدوية.
اقرأ أيضًا...
وأضاف المؤلف المشارك، المدير كيونغجاي ميونغ، “من خلال إضعاف نظام إصلاح الحمض النووي، يمكننا إعادة حساسية الأورام التي أصبحت مقاومة للعلاجات الحالية. وهذا يشير إلى استراتيجية جديدة لتوسيع فعالية مثبطات PARP.”
وقام الفريق أيضًا بتقييم هذا النهج في النماذج الحيوانية. في تجارب طعم أجنبي للورم، أدى UNI418 إلى إبطاء نمو الورم، خاصة عند استخدامه مع مثبط PARP أولاباريب. والجدير بالذكر أن الفوائد لوحظت حتى في النماذج المصممة لتقليد أنواع السرطان المقاومة للعلاج.
وتشير هذه النتائج إلى أن الخلايا السرطانية تظل تعتمد بشكل كبير على مسارات إصلاح الحمض النووي، حتى بعد أن تطور لديها مقاومة للعلاج. يبدو أن تعطيل استقرار بروتينات الإصلاح يكشف عن ثغرة أمنية لا تزال الأورام تعتمد عليها.
رابط جديد بين التمثيل الغذائي واستقرار الجينوم
وبعيدًا عن تطبيقاته العلاجية المحتملة، كشف البحث عن علاقة غير متوقعة بين التمثيل الغذائي الخلوي وإصلاح الحمض النووي.
من خلال إظهار أن إشارات IP6 تؤثر على مسار تحلل البروتين Cul4A، تكشف الدراسة عن آلية غير معروفة سابقًا تشارك في الحفاظ على استقرار الجينوم. وتشير النتائج إلى أن العمليات الأيضية يمكن أن تؤثر بشكل مباشر على مدى فعالية الخلايا في إصلاح الحمض النووي.
وعلق المؤلف المشارك، المدير كيونغجاي ميونغ، قائلاً: “توضح هذه الدراسة أن التحكم في استقرار بروتينات إصلاح الحمض النووي يمكن أن يؤثر بشكل مباشر على بقاء الخلايا السرطانية. كما أنها تسلط الضوء على اتجاه علاجي جديد للتغلب على مقاومة الأدوية.”
على الرغم من أن UNI418 نفسه سيتطلب تطويرًا واختبارًا إضافيًا، إلا أن الآلية الأساسية توفر إطارًا جديدًا واعدًا للعلاجات المركبة المستقبلية. ويشير هذا العمل إلى أن السرطانات المقاومة قد تصبح ضعيفة مرة أخرى، ليس عن طريق تغيير جيناتها، ولكن عن طريق تفكيك أنظمة الإصلاح التي تساعدها على البقاء.
ونشرت الدراسة في اتصالات الطبيعة.
المصدر :- Health & Medicine News — ScienceDaily
تشير النتائج إلى أن UNI418 قد يمثل خطوة جديدة في تطوير علاجات فعالة لمواجهة مقاومة السرطان.
