في عالم الطب الحديث، تلعب الجسيمات الدهنية النانوية دورًا حيويًا في توصيل العلاجات الجينية. تعرف على كيفية تحسين فعالية علاج mRNA باستخدام ثلاثة أحماض أمينية.
تحسين علاج mRNA باستخدام 3 أحماض أمينية
تشتهر الجسيمات الدهنية النانوية، أو LNPs، بدورها في توصيل لقاحات كوفيد-19 mRNA المقدمة لمليارات الأشخاص. والآن، يقوم العلماء بتوسيع نطاق استخدامهم إلى ما هو أبعد من اللقاحات. ويعمل الباحثون على استخدام هذه الناقلات الصغيرة لتوصيل mRNA العلاجي إلى الخلايا لعلاج السرطان والأمراض الالتهابية وحتى أنظمة كريسبر المصممة لإصلاح الطفرات الجينية الضارة.
ومع ذلك، فقد تباطأ التقدم بسبب التحدي المستمر. لكي تعمل LNPs داخل الجسم، يجب أن تندمج مع أغشية الخلايا وتحرر حمولتها. وفي حين أن هذه العملية تعمل بكفاءة في التجارب المعملية، إلا أنها أقل فعالية بكثير في الظروف البيولوجية الحقيقية.
اكتشاف العلماء لحل بسيط
وقد حدد فريق بحث في Biohub طريقة مباشرة وغير متوقعة لتحسين هذه العملية. وفي دراسة نشرت في العلوم الطب الانتقالي، أظهر الباحثون بقيادة دانييل زونججي وانج، دكتوراه، وشانا أو. كيلي، دكتوراه، أن إضافة ثلاثة أحماض أمينية شائعة – ميثيونين، أرجينين، وسيرين – إلى جانب LNPs يمكن أن يعزز الأداء بشكل كبير. أدى هذا المزيج إلى زيادة توصيل mRNA بما يصل إلى 20 ضعفًا ورفع كفاءة تحرير الجينات بتقنية CRISPR من حوالي 25 بالمائة إلى ما يقرب من 90 بالمائة بعد جرعة واحدة.
قال كيلي، رئيس الهندسة الحيوية في Biohub ورئيس Biohub في شيكاغو، حيث يقوم العلماء بفك تشفير العمليات الالتهابية التي تسبب مجموعة واسعة من الأمراض: “سيلعب تحرير الجينات والعلاجات المعتمدة على mRNA أدوارًا متزايدة في طب المستقبل، لكنها تتطلب وصول LNPs إلى الخلايا ودخولها”. “إن أي صيغة LNP يتم تطويرها اليوم يمكن أن تستفيد من نهجنا.”
حاجز أيضي داخل الخلايا
حتى الآن، ركزت معظم الجهود المبذولة لتحسين أداء LNP على إعادة تصميم الجسيمات النانوية نفسها. لقد اختبر العلماء مئات من تركيبات الدهون الجديدة واستخدموا الذكاء الاصطناعي لاستكشاف تركيبات لا حصر لها. وعلى الرغم من هذه الجهود، ظلت النتائج السريرية مخيبة للآمال.
اتخذ الباحثون في Biohub نهجا مختلفا. وبدلاً من تعديل نظام التوصيل، قاموا بالتحقق مما إذا كانت الخلايا نفسها تحد من الامتصاص. لقد است explored ما إذا كان من الممكن تشجيع الخلايا على امتصاص LNPs بسهولة أكبر.
وقال وانغ: “لقد بذل هذا المجال جهداً هائلاً في هندسة الجسيمات النانوية”. “ومع ذلك، فقد وجدنا أن الحالة الأيضية للخلية هي جزء من المعادلة لا يقل أهمية – ويمكن معالجته -.”
وكشف عملهم أن عملية التمثيل الغذائي تلعب دورا رئيسيا. تتعرض الخلايا القياسية المزروعة في المختبر لظروف غنية بالمغذيات تختلف بشكل كبير عن تلك الموجودة داخل جسم الإنسان. عندما قام الفريق بزراعة الخلايا في وسط يشبه إلى حد كبير بلازما الدم البشري، انخفض امتصاص LNP بشكل حاد بنسبة 50 إلى 80 بالمائة.
إصلاح بسيط مع تأثيرات قوية
ولمعالجة هذا القيد، قام الباحثون بتطوير مكمل مستهدف يحتوي على الميثيونين والأرجينين والسيرين. عندما تم إعطاء هذا الخليط مع LNPs، كانت النتائج مذهلة. زاد إنتاج البروتين من الرنا المرسال الذي تم تسليمه ما بين 5 إلى 20 ضعفًا عبر أنواع الخلايا المتعددة، سواء في التجارب المعملية أو في الحيوانات الحية.
وقد ثبت التحسن في طرق التوصيل المختلفة – العضلي، وداخل الرغامى، والوريدي – وقد نجح بغض النظر عن تصميم الجسيمات النانوية المحددة أو المادة الجينية التي يتم تسليمها. وأظهرت دراسات إضافية أن الأحماض الأمينية تعزز المسار الخلوي الذي يسمح للجسيمات النانوية بدخول الخلايا بكفاءة أكبر.
اقرأ أيضًا...
تحسينات جذرية في الدراسات الحيوانية
اختبر الفريق هذا النهج في نماذج المرض باستخدام علاجات mRNA وتحرير الجينات بتقنية CRISPR.
في نموذج فأر لفشل الكبد الحاد الناجم عن عقار الاسيتامينوفين – وهو السبب الرئيسي لفشل الكبد الناجم عن المخدرات لدى المرضى من البشر – كان معدل البقاء على قيد الحياة لدى الفئران التي عولجت بهرمون النمو mRNA الذي يتم توصيله بواسطة LNPs وحده 33 بالمائة فقط. وعندما تم دمج نفس العلاج مع مكملات الأحماض الأمينية، ارتفعت نسبة البقاء على قيد الحياة إلى 100 بالمائة. وزادت مستويات البروتين العلاجي تسعة أضعاف تقريبا، في حين انخفضت مؤشرات تلف الكبد والالتهابات إلى مستويات شبه طبيعية.
وفي تجربة أخرى، قام الباحثون بتسليم مكونات كريسبر-كاس9 إلى رئتي الفئران. وبدون المكمل، تراوحت كفاءة تحرير الجينات من 20 إلى 30 بالمائة. ومع خليط الأحماض الأمينية، ارتفعت الكفاءة إلى ما بين 85 و90 بالمائة بعد جرعة واحدة. يمكن أن يكون هذا المستوى من التحسن مهمًا بشكل خاص لحالات مثل التليف الكيسي، حيث يكون التصحيح الجيني الفعال في أنسجة الرئة ضروريًا.
مسار عملي نحو الاستخدام السريري
أحد الجوانب الواعدة لهذا الاكتشاف هو مدى سهولة تطبيقه في علاجات العالم الحقيقي. يستخدم الملحق الأحماض الأمينية التي يتم إنتاجها بالفعل على نطاق واسع وتعتبر آمنة. وعلى عكس الاستراتيجيات الأخرى التي تتطلب تغيير الجسيمات النانوية أو الخلايا المعدلة وراثيًا، يمكن ببساطة إضافة هذا النهج إلى التركيبات الموجودة.
من خلال التركيز على بيولوجيا الخلية بدلاً من إعادة تصميم نظام التوصيل، ربما وجد الباحثون طريقة عملية لإطلاق الإمكانات الكاملة لعلاجات mRNA وتقنيات تحرير الجينات.
المصدر: Health & Medicine News — ScienceDaily
تفتح هذه النتائج آفاقًا جديدة لعلاج الأمراض المعقدة، مما يعزز من قدرة الأطباء على تقديم علاجات أكثر فعالية وأمانًا.
