تتعرض خلايا الجسم لهجمات مستمرة على الحمض النووي، مما يؤدي إلى أضرار خطيرة. في هذه المقالة، نستعرض كيف تعتمد الخلايا السرطانية على آلية إصلاح الحمض النووي المعروفة باسم BIR للبقاء على قيد الحياة.
اعتماد الخلايا السرطانية على آلية إصلاح الحمض النووي
الحمض النووي داخل خلايانا يتعرض لهجوم مستمر. أحد أخطر أشكال الضرر هو الانكسار المزدوج، والذي يحدث عندما يتم قطع كلا الشريطين من حلزون الحمض النووي في نفس الوقت. في الظروف العادية، تعتمد الخلايا السليمة على أنظمة إصلاح دقيقة للغاية لإصلاح هذا النوع من الضرر. ومع ذلك، عندما تتعطل هذه الأنظمة الدقيقة، قد تلجأ الخلايا إلى خيار طوارئ أقل موثوقية. وقد حدد الباحثون في Scripps Research الآن متى وكيف يتم تشغيل عملية الإصلاح الاحتياطية هذه، ولماذا تعتمد عليها بعض الخلايا السرطانية للبقاء على قيد الحياة.
وتشير النتائج التي توصلوا إليها أيضًا إلى أن استراتيجية البقاء هذه يمكن أن تتحول ضد الأورام التي تعتمد عليها.
تشابك الحمض النووي الريبي (RNA) الذي يهدد استقرار الجينوم
الدراسة التي نشرت في تقارير الخلية قامت بفحص بروتين يشارك في فك تشابك المواد الوراثية الملتوية. يتضمن ذلك الهياكل المعروفة باسم حلقات R، وهي عبارة عن تشابكات الحمض النووي الريبي (RNA-DNA) التي يمكن أن تعطل وظيفة الحمض النووي الطبيعية. تتشكل هذه الهياكل عندما يفشل الحمض النووي الريبي (RNA) المنتج حديثًا في الانفصال عن شريط الحمض النووي (DNA) الذي تم نسخه منه، مما يترك جانبًا واحدًا من الحمض النووي مكشوفًا وضعيفًا.
يقول كبير الباحثين شياو هوا وو، الأستاذ في معهد سكريبس للأبحاث: “إن حلقات R مهمة للعديد من وظائف الخلايا المختلفة، ولكن يجب التحكم فيها بإحكام”. “إذا لم يتم تنظيمها بشكل صحيح، فإنها يمكن أن تتراكم إلى مستويات ضارة وتسبب عدم استقرار الجينوم.”
دور SETX في السرطان والأمراض العصبية
ركز الباحثون على بروتين الهليكاز، وهو جزء من مجموعة من المحركات الجزيئية التي تعمل على تفكيك المواد الوراثية المتشابكة، والمعروفة باسم سيناتاكسين (SETX). ترتبط التغييرات في جين SETX بالفعل باضطرابات عصبية نادرة، بما في ذلك الرنح وشكل من أشكال التصلب الجانبي الضموري (ALS). تظهر نفس الطفرات أيضًا في بعض أنواع سرطان الرحم والجلد والثدي. أثار هذا الارتباط سؤالا مهما. كيف تتعامل الخلايا السرطانية مع الضغط الناتج عن حلقات R المفرطة عندما يكون SETX مفقودًا أو معيبًا؟
تؤدي الأزمة الخلوية إلى إصلاح الطوارئ
للعثور على إجابات، قام فريق وو بدراسة الخلايا التي تفتقر إلى SETX والتي أظهرت مستويات عالية بشكل غير عادي من حلقات R. ثم لاحظوا ما حدث عندما تشكلت فواصل مزدوجة في هذه المواقع المتشابكة. وكما هو متوقع، تراكمت على الخلايا أضرار كبيرة في الحمض النووي. ما أدهش الباحثين هو مدى قوة استجابة الخلايا.
يقول وو: “لقد فوجئنا ولكننا متحمسون عندما اكتشفنا أن الخلية تقوم بتشغيل آلية طارئة لإصلاح الحمض النووي تسمى النسخ المحدث بالكسر (BIR).”
النسخ المتماثل الناتج عن الكسر كنظام نسخ احتياطي
في ظل الظروف العادية، يساعد BIR في إنقاذ شوكات تكرار الحمض النووي المتوقفة. يمكن أن يكون أيضًا بمثابة خيار إصلاح احتياطي للفواصل المزدوجة. بدلاً من إجراء إصلاحات صغيرة ودقيقة، يقوم BIR بنسخ مساحات طويلة من الحمض النووي لإعادة ربط القطع المكسورة. يسمح هذا النسخ السريع والواسع النطاق للخلايا بالبقاء على قيد الحياة بعد تعرضها لأضرار جسيمة، ولكن ذلك يأتي بتكلفة.
يقول وو: “إن الأمر أشبه بفريق إصلاح الطوارئ الذي يعمل بشكل مكثف ولكنه يرتكب المزيد من الأخطاء”.
اكتشف الباحثون أنه بدون SETX، تتراكم حلقات R مباشرة في مواقع تكسر الحمض النووي. يتداخل هذا التراكم مع إشارات الإصلاح المعتادة للخلية. ونتيجة لذلك، يتم قطع نهايات الحمض النووي المكسورة بشكل مفرط، مما يؤدي إلى كشف أجزاء طويلة من الحمض النووي المفرد الذي تقطعت به السبل. تجذب هذه المناطق المكشوفة آلات BIR، بما في ذلك PIF1، وهي مروحية ضرورية لتشغيل BIR. يعمل الحمض النووي المكشوف وPIF1 معًا كمحفز يطلق عملية إصلاح BIR.
ميزة البقاء التي تخلق الضعف
على الرغم من أن BIR عرضة للأخطاء، إلا أنه يسمح للخلايا التي تعاني من نقص SETX بالبقاء على قيد الحياة. ومع مرور الوقت، تصبح هذه الخلايا معتمدة على BIR لإصلاح تلف الحمض النووي. إذا تم حظر طريق الإصلاح هذا، تفقد الخلايا قدرتها على إصلاح الكسور المزدوجة وتموت. يُعرف هذا النوع من نقاط الضعف باسم “الفتاكة الاصطناعية”، وهو مبدأ يُستخدم بالفعل في العديد من علاجات السرطان المستهدفة.
وجد فريق وو أن الخلايا التي تعاني من نقص SETX تعتمد بشكل خاص على ثلاثة بروتينات مرتبطة بـ BIR: PIF1، وRAD52، وXPF.
اقرأ أيضًا...
يقول وو: “المهم هو أن هذه ليست ضرورية في الخلايا الطبيعية، مما يعني أنه يمكننا قتل الأورام التي تعاني من نقص SETX بشكل انتقائي”.
من الاكتشاف إلى العلاج المحتمل
وبينما تشير النتائج إلى استراتيجية واعدة، يحذر وو من أن التطبيقات السريرية ستستغرق وقتًا.
وتضيف: “نحن الآن نستكشف طرقًا لتثبيط عوامل BIR هذه، ونحاول العثور على عوامل ذات النشاط الصحيح والسمية المنخفضة”.
يقوم الفريق أيضًا بالتحقيق في أنواع السرطان التي تتراكم أعلى مستويات حلقات R وتحت أي ظروف. سيكون تحديد الأورام التي من المرجح أن تستجيب للعلاجات التي تستهدف BIR هو الخطوة التالية الرئيسية.
على الرغم من أن نقص SETX بحد ذاته نادر نسبيًا، إلا أن العديد من أنواع السرطان تبني حلقات R من خلال مسارات أخرى، بما في ذلك تنشيط الجين الورمي أو إشارات الهرمونات مثل الإستروجين في بعض سرطانات الثدي. وهذا يعني أن هذا النهج يمكن أن يكون ذا صلة بنطاق أوسع بكثير من الأورام، وليس فقط تلك التي تحتوي على طفرات SETX.
بالإضافة إلى وو، مؤلفو الدراسة “يتم تنشيط التكاثر الناتج عن الكسر لإصلاح الفواصل المزدوجة المرتبطة بحلقة R في الخلايا التي تعاني من نقص SETX” ومن بينهم تونغ وو، ويوهانج لي، ويوقين تشاو، وسمير بيكرام شاه من أبحاث سكريبس؛ وليندا ز. شي من جامعة كاليفورنيا سان دييغو.
تم دعم هذا العمل من قبل المعاهد الوطنية للصحة (منح GM141868، CA294646، CA244912 وCA187052).
المصدر :- Health & Medicine News — ScienceDaily
تقدم هذه الاكتشافات رؤى جديدة حول كيفية استغلال نقاط ضعف الخلايا السرطانية في تطوير علاجات أكثر فعالية. المستقبل يحمل آمالًا جديدة في مكافحة السرطان.
