في عالم الحمض النووي، تمثل الجينات فقط جزءًا صغيرًا من الشفرة الجينية. اكتشف الباحثون مؤخرًا مفاتيح الحمض النووي غير المرغوب فيه المرتبطة بمرض الزهايمر.
فك شفرة الحمض النووي غير المرغوب فيه المرتبط بمرض الزهايمر
عندما يتخيل الناس الحمض النووي، فإنهم غالبًا ما يتخيلون مجموعة من الجينات التي تشكل سماتنا الجسدية، وتؤثر على السلوك، وتساعد في الحفاظ على عمل خلايانا وأعضائنا.
لكن الجينات لا تشكل سوى شريحة صغيرة من شفرتنا الجينية. يحتوي حوالي 2% فقط من الحمض النووي على 20.000 جينًا فرديًا. أما الـ 98% الأخرى فقد تم تصنيفها منذ فترة طويلة على أنها الجينوم غير المشفر، أو ما يسمى بالحمض النووي “غير المرغوب فيه”. يتضمن هذا الجزء الأكبر العديد من مفاتيح التحكم التي تحدد متى يتم تشغيل الجينات ومدى قوة عملها.
الخلايا النجمية ومفاتيح الحمض النووي المخفية في الدماغ
حدد باحثون من جامعة نيو ساوث ويلز في سيدني الآن مفاتيح الحمض النووي التي تساعد في تنظيم الخلايا النجمية. الخلايا النجمية هي خلايا دماغية تدعم الخلايا العصبية، ومن المعروف أنها متورطة في مرض الزهايمر.
في بحث نشر في 18 ديسمبر علم الأعصاب الطبيعي، أفاد فريق من كلية التكنولوجيا الحيوية والعلوم الجزيئية الحيوية بجامعة نيو ساوث ويلز أنهم اختبروا ما يقرب من 1000 مفتاح محتمل في الخلايا النجمية البشرية المزروعة في المختبر. هذه المفاتيح عبارة عن سلاسل من الحمض النووي تسمى المعززات. يمكن أن تتواجد المعززات بعيدًا عن الجينات التي تؤثر عليها، مفصولة أحيانًا بمئات الآلاف من أحرف الحمض النووي، مما يجعل من الصعب التحقيق فيها.
اختبار ما يقرب من 1000 محسن في وقت واحد
ولمعالجة هذه المشكلة، قام الباحثون بدمج تقنية كريسبر مع تسلسل الحمض النووي الريبي (RNA) لخلية واحدة. كريسبري هي طريقة يمكنها إيقاف أجزاء صغيرة من الحمض النووي دون قطعها. يقيس تسلسل الحمض النووي الريبي (RNA) أحادي الخلية نشاط الجينات في الخلايا الفردية. تتيح الأدوات معًا للفريق فحص تأثيرات ما يقرب من 1000 معزز في اختبار واحد واسع النطاق.
يقول المؤلف الرئيسي الدكتور نيكول جرين: “لقد استخدمنا كريسبري لإيقاف المعززات المحتملة في الخلايا النجمية لمعرفة ما إذا كانت قد غيرت التعبير الجيني”.
“وإذا حدث ذلك، فسنعلم أننا وجدنا مُحسِّنًا وظيفيًا ويمكننا بعد ذلك معرفة الجين – أو الجينات – التي يتحكم فيها. وهذا ما حدث لحوالي 150 من المعززات المحتملة التي اختبرناها. ومن اللافت للنظر، أن جزءًا كبيرًا من هذه المعززات الوظيفية يتحكم في الجينات المتورطة في مرض الزهايمر.”
يؤدي خفض القائمة من 1000 مرشح إلى حوالي 150 مفتاحًا مؤكدًا إلى تقليل مساحة البحث في الجينوم غير المشفر بشكل كبير عن الأدلة الجينية المرتبطة بمرض الزهايمر.
“تشير هذه النتائج إلى أن هناك حاجة لدراسات مماثلة في أنواع أخرى من خلايا الدماغ لتسليط الضوء على المعززات الوظيفية في المساحة الشاسعة من الحمض النووي غير المشفر”
لماذا يهم الحمض النووي “البيني” للعديد من الأمراض
وتقول البروفيسورة إيرينا فوينيجو، التي أشرفت على الدراسة، إن النتائج توفر أيضًا مرجعًا مفيدًا لتفسير الأبحاث الجينية الأخرى. تشكل النتائج التي توصل إليها الفريق فهرسًا لمناطق الحمض النووي التي يمكن أن تساعد في تفسير نتائج الدراسات التي تبحث عن التغيرات الجينية المرتبطة بالأمراض.
وتقول: “عندما يبحث الباحثون عن التغيرات الجينية التي تفسر أمراضًا مثل ارتفاع ضغط الدم والسكري وأيضًا الاضطرابات النفسية والعصبية مثل مرض الزهايمر، فغالبًا ما ينتهي بنا الأمر إلى تغيرات ليس داخل الجينات كثيرًا، ولكن بينهما”.
قام فريقها باختبار تلك الامتدادات “البينية” مباشرة في الخلايا النجمية البشرية وأظهروا أي المعززات تتحكم حقًا في جينات الدماغ الرئيسية.
“نحن لا نتحدث عن العلاجات بعد. لكن لا يمكنك تطويرها إلا إذا فهمت مخطط الأسلاك أولاً. وهذا ما يقدمه لنا هذا – رؤية أعمق لدوائر التحكم في الجينات في الخلايا النجمية.”
اقرأ أيضًا...
من مفاتيح الجينات إلى نماذج التنبؤ بالذكاء الاصطناعي
لقد استغرق إجراء ما يقرب من ألف اختبار معزز في المختبر جهدًا مضنيًا. ويقول الباحثون إن هذه هي المرة الأولى التي يتم فيها إجراء شاشة معززة بتقنية CRISPRi بهذا الحجم في خلايا الدماغ. والآن بعد أن تم الانتهاء من العمل الأساسي، يمكن أيضًا استخدام مجموعة البيانات لتدريب نماذج الكمبيوتر للتنبؤ بالمعززات المشتبه بها التي تمثل مفاتيح جينية حقيقية، مما قد يوفر سنوات من العمل المختبري.
يقول البروفيسور فوينيجو: “يمكن لمجموعة البيانات هذه أن تساعد علماء الأحياء الحسابية في اختبار مدى جودة نماذج التنبؤ الخاصة بهم في التنبؤ بوظيفة المعزز”.
وتضيف أن فريق DeepMind من Google يستخدم بالفعل مجموعة البيانات لقياس نموذج التعلم العميق الأخير المسمى AlphaGenome.
الأدوات المحتملة للعلاج الجيني والطب الدقيق
ونظرًا لأن العديد من المعززات تنشط فقط في أنواع معينة من الخلايا، فإن استهدافها يمكن أن يوفر طريقة لضبط التعبير الجيني في الخلايا النجمية دون تغيير الخلايا العصبية أو خلايا الدماغ الأخرى.
يقول البروفيسور فوينيجو: “على الرغم من أن هذا ليس قريبًا من استخدامه في العيادة بعد – ولا يزال هناك الكثير من العمل قبل أن تؤدي هذه النتائج إلى علاجات – إلا أن هناك سابقة واضحة”.
“إن أول عقار لتحرير الجينات تمت الموافقة عليه لعلاج مرض الدم – فقر الدم المنجلي – يستهدف مُحسِّنًا محددًا لنوع الخلية.”
يقول الدكتور جرين إن الأبحاث المعززة يمكن أن تصبح جزءًا مهمًا من الطب الدقيق.
وتقول: “هذا شيء نريد أن ننظر إليه بعمق أكبر: اكتشاف المعززات التي يمكننا استخدامها لتشغيل الجينات أو إيقافها في نوع واحد من خلايا الدماغ، وبطريقة محكمة للغاية”.
المصدر :- Health & Medicine News — ScienceDaily
تقدم هذه النتائج رؤى جديدة حول كيفية تأثير الحمض النووي غير المرغوب فيه على الأمراض، مما يفتح آفاقًا جديدة للعلاج الجيني والطب الدقيق.
