سبب فشل أدوية السرطان: اكتشاف جديد يغير الفهم

في عالم الأبحاث الطبية، يواجه العلماء تحديات مستمرة في تطوير أدوية فعالة لعلاج السرطان. هذا المقال يستعرض اكتشافًا جديدًا يفسر سبب فشل أدوية السرطان المعروفة بمثبطات BET.

اكتشاف جديد يفسر فشل أدوية السرطان

لأكثر من عقد من الزمن، اختبر العلماء مجموعة من أدوية السرطان المعروفة باسم مثبطات BET بآمال كبيرة. بدا العلم وراءهم قويا. تعتمد العديد من الأورام على الجينات المسرطنة التي يتم تشغيلها بمساعدة بروتينات “المجال الطرفي والبرومو” (BET)، لذا كان من المتوقع أن يؤدي حجب هذه البروتينات إلى إبطاء نمو السرطان. وفي التجارب المعملية، نجح هذا النهج في كثير من الأحيان. ولكن في المرضى الحقيقيين، كانت النتائج أقل إثارة للإعجاب بكثير، مع فوائد متواضعة، وآثار جانبية ملحوظة، ولا توجد طريقة موثوقة للتنبؤ بمن قد يستجيب.

فهم الفجوة بين النظرية والواقع

الآن، يعتقد الباحثون في معهد ماكس بلانك لعلم الأحياء المناعي وعلم الوراثة اللاجينية (MPI-IE) في فرايبورغ أنهم اكتشفوا السبب الرئيسي لهذه الفجوة بين النظرية والواقع. وتشير النتائج التي توصلوا إليها أيضًا إلى طريقة أكثر دقة لتصميم العلاجات المستقبلية.

إعادة النظر في بروتينات BET كأهداف للأدوية

تم تصميم مثبطات BET لمنع الميزة المشتركة التي تستخدمها جميع بروتينات BET للارتباط بالكروماتين، وهو الهيكل المحكم للحمض النووي والبروتينات حيث يتم تخزين الجينات والتحكم فيها. وكانت الفكرة واضحة. إذا قمت بإيقاف هذه البروتينات من الارتباط بالكروماتين، فيمكنك إيقاف تشغيل الآلية التي تنشط الجينات المسببة للسرطان.

اعتمدت هذه الإستراتيجية على افتراض رئيسي مفاده أن جميع بروتينات BET تتصرف بشكل مماثل. تشير الأبحاث الجديدة التي أجراها مختبر عاصفة أختار إلى أن هذا الافتراض لا يصمد. تظهر الدراسة أن اثنين من بروتينات BET المهمة، BRD2 وBRD4، يؤديان في الواقع مهام مختلفة في مراحل منفصلة من تنشيط الجينات.

مدير المرحلة الجزيئي وراء تنشيط الجينات

ولأن BRD2 وBRD4 يعملان في نقاط مختلفة، فإن حجبهما في نفس الوقت، كما تفعل العديد من الأدوية الحالية، يتعارض مع خطوات متعددة لتنشيط الجينات. يمكن أن يؤدي هذا إلى تأثيرات غير متوقعة وتعتمد على السياق.

تقول عاصفة أختار، التي قادت الدراسة في MPI-IE: “فكر في تنشيط الجينات مثل إنتاج المسرح. يقوم BRD2 بإعداد المسرح: بتجميع الدعائم والأزياء والممثلين لضمان سير الاستعدادات بسلاسة. ثم يعطي BRD2 الممثل BRD4، إشارة “البدء” لبدء الأداء”. “لقد ركزت الدراسات السابقة بشكل كامل تقريبًا على الأداء. وتُظهر بياناتنا أن أعمال الإعداد التي حدثت من قبل لا تقل أهمية عن تنشيط الجينات”، يوضح آصفا أختار.

دور التجميع في السيطرة على الجينات

بالإضافة إلى التعرف على هذه الإشارات، يساعد BRD2 أيضًا في تنظيم التخطيط المادي لآلات النسخ. فهو يشكل مجموعات في مواقع الجينات، حيث يجمع المكونات الضرورية معًا بالضبط حيث تكون هناك حاجة إليها لبدء النسخ.

يوضح أوموت إردودو: “لفهم أهمية التجمع في نسخ الجينات، قمنا بإزالة الجزء المحدد فقط من BRD2 المسؤول عن تكوين المجموعات مع ترك بقية البروتين سليمًا”.

وكانت النتيجة دراماتيكية. على الرغم من أن BRD2 كان لا يزال موجودًا في النواة، إلا أن نسخ الجينات تباطأ تقريبًا بنفس القدر الذي حدث عند إزالة البروتين بأكمله. “هذا يدل على أن التجميع ليس أثرًا جانبيًا، ولكنه سمة وظيفية لتنظيم النسخ. وكما هو الحال مع مدير المسرح، يضمن BRD2 أن يكون كل فنان وكل قطعة من المعدات في مكانها قبل رفع الستار”، كما تقول آصفا أختار.

نحو علاجات أكثر دقة للسرطان

تشير هذه الأفكار إلى اتجاه جديد لتطوير أدوية السرطان. بدلًا من حجب جميع بروتينات BET على نطاق واسع من خلال قدرتها المشتركة على ربط الكروماتين، يمكن أن تركز العلاجات المستقبلية على الأدوار المميزة لـ BRD2 وBRD4.

ومن خلال استهداف هذه البروتينات بشكل أكثر انتقائية، قد يتمكن الباحثون من إنشاء علاجات أكثر فعالية وأكثر قابلية للتنبؤ بها. إن فهم كيفية مساهمة كل بروتين في تنشيط الجينات يمكن أن يساعد في تحسين الاستراتيجيات التي تتوافق بشكل أفضل مع بيولوجيا السرطانات المختلفة.

الوجبات السريعة الرئيسية

• لماذا تفشل بعض أدوية السرطان: كشف باحثون في معهد ماكس بلانك لعلم الأحياء المناعي وعلم الوراثة اللاجينية عن سبب عدم أداء مثبطات BET بالشكل المأمول في التجارب السريرية، على الرغم من الوعود القوية المبكرة.
• بروتينان، وظيفتان مختلفتان: تكشف الدراسة أن بروتينات BET BRD2 وBRD4 تلعب أدوارًا مختلفة في تشغيل الجينات. يساعد هذا الاختلاف الحاسم في تفسير سبب عدم نجاح استهدافهم معًا كما هو متوقع.
• الطريق إلى علاجات أفضل: معظم الأدوية الحالية تمنع كلا البروتينين في وقت واحد. تشير النتائج الجديدة إلى أن الاستهداف الأكثر دقة لـ BRD2 وBRD4 يمكن أن يؤدي إلى علاجات أكثر فعالية ويمكن التنبؤ بها للسرطان.

المصدر :- Health & Medicine News — ScienceDaily

مع فهم أعمق لدور بروتينات BRD2 وBRD4، قد نكون على أعتاب تطوير علاجات أكثر فعالية للسرطان، مما يفتح آفاقًا جديدة في مجال الطب.