تسلط هذه المقالة الضوء على دور إنزيم GPX4 في موت الخلايا العصبية المرتبط بالخرف، وكيف يمكن أن يؤثر ذلك على الأبحاث المستقبلية.
طفرة إنزيمية تكشف عن محفز خفي للخرف
لماذا تموت الخلايا العصبية في الخرف، وهل يمكن إبطاء هذه العملية؟ نشرت مجموعة بحثية بقيادة البروفيسور ماركوس كونراد، مدير معهد الأيض وموت الخلايا في هيلمهولتز ميونيخ ورئيس قسم بيولوجيا الأكسدة والاختزال في الجامعة التقنية في ميونيخ (TUM)، تقريرًا في مجلة Cell كيف تحمي الخلايا العصبية نفسها من موت الخلايا الحديدية.
دور إنزيم الجلوتاثيون بيروكسيديز 4 (GPX4)
تركز النتائج التي توصلوا إليها على إنزيم الجلوتاثيون بيروكسيديز 4 (GPX4)، وهو ضروري لمنع هذا النوع من تلف الخلايا. يؤدي تغيير جيني واحد يؤثر على GPX4 إلى تعطيل سمة غير معروفة سابقًا لوظيفة الإنزيم. وفي الأطفال الذين يرثون هذه الطفرة، تكون النتيجة شكلاً حادًا من الخرف المبكر. عندما يعمل GPX4 بشكل صحيح، فإنه يضع حلقة بروتينية قصيرة – توصف بأنها “زعنفة” – داخل السطح الداخلي للغشاء العصبي. وهذا يسمح لـ GPX4 بتحييد بيروكسيدات الدهون، وهي جزيئات ضارة قد تؤدي إلى تلف الغشاء.
كيف يحمي البروتين الصغير “الزعنفة” الخلايا العصبية
يقول كونراد: “إن جهاز GPX4 يشبه إلى حد ما لوح ركوب الأمواج”. “مع غمر زعانفه في غشاء الخلية، فإنه يسير على طول السطح الداخلي ويزيل سموم بيروكسيدات الدهون بسرعة أثناء تقدمه.” في الأطفال الذين يعانون من الخرف المبكر، تقوم طفرة نقطية بإعادة تشكيل هذه الحلقة الشبيهة بالزعانف. لم يعد الإنزيم المتغير قادرًا على إدخال نفسه في الغشاء بشكل صحيح، مما يترك بيروكسيدات الدهون حرة للتراكم. عندما يحدث هذا، يصبح الغشاء ضعيفًا، ويتم تحفيز الإصابة بالحديد، وتمزق الخلية، ويتم فقدان الخلايا العصبية.
الأدلة من نماذج الفأر وتحليل البروتين
بدأ البحث بثلاثة أطفال في الولايات المتحدة يعانون من شكل نادر للغاية من الخرف في مرحلة الطفولة المبكرة. يشترك الثلاثة جميعًا في نفس التغيير في جين GPX4، الذي تم تحديده على أنه طفرة R152H. استخدم العلماء خلايا من طفل مصاب وأعادوها إلى حالة تشبه الخلايا الجذعية للتحقيق في آثار الطفرة. ثم تم استخدام هذه الخلايا الجذعية لتنمية الخلايا العصبية القشرية والهياكل ثلاثية الأبعاد الشبيهة بالدماغ المعروفة باسم عضيات الدماغ.
ولاستكشاف الطفرة على مستوى الكائن الحي بأكمله، أدخل الفريق متغير R152H في نموذج فأر. وقد سمح لهم ذلك بتعديل إنزيم GPX4 في أنواع معينة من الخلايا العصبية. طورت الفئران تدريجيًا مشاكل حركية ملحوظة، وشهدت فقدانًا كبيرًا للخلايا العصبية في القشرة الدماغية والمخيخ، وأظهرت استجابات التهابية عصبية قوية. تطابقت هذه النتائج بشكل وثيق مع ما تم ملاحظته لدى الأطفال المصابين وتشبه الأنماط التي شوهدت في حالات التنكس العصبي.
إعادة التفكير في أصول الخرف
تقول الدكتورة سفينيا لورينز، واحدة من المؤلفين الأوائل: “تشير بياناتنا إلى أن مرض التصلب الحديدي يمكن أن يكون قوة دافعة وراء موت الخلايا العصبية – وليس مجرد تأثير جانبي”. “حتى الآن، ركزت أبحاث الخرف في كثير من الأحيان على رواسب البروتين في الدماغ، ما يسمى لويحات أميلويد بيتا. نحن الآن نركز بشكل أكبر على الأضرار التي لحقت بأغشية الخلايا والتي تؤدي إلى هذا الانحطاط في الحركة في المقام الأول.”
اقرأ أيضًا...
أظهرت الاختبارات المبكرة أن منع التصلب الحديدي يمكن أن يبطئ موت الخلايا الناجم عن فقدان GPX4 في كل من مزارع الخلايا ونموذج الفأر. يوضح الدكتور توبياس سيبت، طبيب أمراض الكلى في مستشفى جامعة LMU في ميونيخ والمؤلف الأول المشارك: “هذا دليل مهم على المبدأ، لكنه ليس علاجًا بعد”. وفقا للدكتور آدم وحيدة، وهو أيضا مؤلف أول، “على المدى الطويل، يمكننا أن نتصور استراتيجيات وراثية أو جزيئية لتحقيق الاستقرار في هذا النظام الوقائي. ولكن في الوقت الحالي، من الواضح أن عملنا يظل في مجال البحوث الأساسية.”
يكشف التعاون طويل الأمد عن دليل جزيئي حاسم
يعكس المشروع تعاونًا علميًا توسع على مدار سنوات عديدة، ليشمل علم الوراثة، وعلم الأحياء البنيوي، وأبحاث الخلايا الجذعية، وعلم الأعصاب، بمساهمات من عشرات الباحثين في مؤسسات حول العالم. يقول كونراد: “لقد استغرقنا ما يقرب من 14 عامًا لربط عنصر هيكلي صغير لم يتم التعرف عليه بعد من إنزيم واحد بمرض بشري خطير”. “تُظهر مثل هذه المشاريع بوضوح سبب حاجتنا إلى تمويل طويل الأجل للأبحاث الأساسية والفرق الدولية متعددة التخصصات إذا أردنا أن نفهم حقًا الأمراض المعقدة مثل الخرف وغيره من أمراض التنكس العصبي.”
المصدر :- Health & Medicine News — ScienceDaily
تظهر الأبحاث الحديثة أهمية فهم الآليات الجزيئية مثل GPX4 في تطوير استراتيجيات علاجية جديدة لمكافحة الخرف.
